曹丕稱帝的消息傳到蜀漢，一時傳說紛紛，說漢獻帝已經被曹丕殺了。漢中王劉備還真的為獻帝舉行了喪禮。大臣們認為既然漢獻帝已經死去，劉備是漢家皇室后代，理應接替皇位。公元２２１年，漢中王正式在成都即皇位，就是漢昭烈帝。因為他統治的地區在蜀（今四川、云南大部，貴州全部，陜西、甘肅一部分），歷史上稱為蜀漢或者蜀。劉備對東吳占領荊州，關羽被殺這件事，一直是十分痛心的。他即位之后，第一件要緊的事就是進攻東吳，報仇雪恥。大將趙云說，篡奪皇位的是曹丕，不是孫權。如果能滅掉曹魏，東吳自然就會屈服，不該放了曹魏去打東吳。別的大臣勸諫的也不少，但是劉備說什么也聽不進去。他把諸葛亮留在成都輔佐太子劉禪，親自率領大軍去征伐東吳。劉備一面準備出兵，一面通知張飛到江州（今四川重慶）會師。還沒有等劉備出兵，張飛的部將叛變，殺了張飛投奔東吳。劉備一連喪失兩員猛將，力量大大削弱，但他急于報仇，已經沒有冷靜考慮的余地了。警報到了東吳，孫權聽說劉備這次出兵聲勢很大，也有些害怕，派人向劉備求和，但是遭到劉備的拒絕。沒過幾天，蜀漢人馬已經攻下巫縣（今四川巫中縣北），一直打到秭歸（在湖北省西部，秭音ｚǐ）。孫權知道講和已經沒有希望，就派陸遜為大都督，帶領五萬人馬去抵抗。劉備出兵沒幾個月，就攻占了東吳的土地五六百里地。他從秭歸出發，急于向東繼續進軍。隨軍官員黃權攔住他說： 東吳人打仗向來很勇猛，千萬別小看他們。我們水軍順流而下，前進容易，要退兵可就難了。還是讓我當先鋒，在前面開路，陛下在后面接應。這樣比較穩妥。 劉備心急火燎，哪兒肯聽黃權的話。他要黃權守住江北，防備魏兵；自己率主力沿著長江南岸，翻山越嶺一直進軍到了猇亭（今湖北宜都西北，猇音ｘｉāｏ）。東吳將士看到蜀軍得寸進尺，步步緊迫，都摩拳擦掌，想和蜀軍大戰一場。可是大都督陸遜卻不同意。陸遜說： 這次劉備帶領大軍東征，士氣旺盛，戰斗力強。再說他們在上游，占領險要地方，我們不容易攻破他。要是跟他們硬拼，萬一失利，丟了人馬，這是非同小可的事。我們還是積蓄力量，考慮戰略。等日子一久，他們疲勞了，我們再找機會出擊。 陸遜部下的將軍，有的還是孫策手下的老將，有的是孫氏的貴族，對孫權派年青的書生陸遜當都督，本來已經不大服氣。現在聽到陸遜不同意他們出戰，認為陸遜膽小怕打仗，更不滿意，在背地里憤憤不平。蜀軍從巫縣到彝陵（今湖北宜昌東）沿路扎下了幾十個大營，又用樹木編成柵欄，把大營連成一片，前前后后長達七百里地。劉備以為這樣好比布下天羅地網，只等東吳人來攻，就能把他們消滅。但是陸遜一直按兵不動。從這年（公元２２２年）一月到六月，雙方相持了半年。劉備等得急了，派將軍吳班帶了幾千人從山上下來，在平地上扎營，向吳兵挑戰。東吳的將軍，耐不住性子，要求馬上出擊。陸遜笑笑說： 我觀察過地形。蜀兵在平地里扎營的兵士雖然少，可是周圍山谷一定有伏兵。他們大聲嚷嚷引我們打，我們可不能上他們的當。

將士們還是不相信。過了幾天，劉備看見東吳兵不肯交戰，知道陸遜識破他的計策，就把原來埋伏的八千蜀軍陸續從山谷中撤出來。東吳將士這才知道陸遜說的準。一天，陸遜突然召集將士們，宣布要向蜀軍進攻。將士們說： 要打劉備，早該動手了。現在讓他進來了五六百里地，主要的關口要道，都讓他占了。我們打過去，不會有好處。 陸遜向他們解釋說： 劉備剛來的時候，士氣旺盛，我們是不能輕易取勝的。現在，他們在這兒呆了這多日子，一直占不到便宜，兵士們已經很疲勞了。我們要打勝仗，是時候了。 他派了一小部分兵力先去攻擊蜀軍的一個營，剛剛靠近蜀營的木柵欄，蜀兵從左右兩旁沖出來廝殺；接著，附近的幾個連營里的兵士也出來增援。東吳兵抵擋不住，趕快后退，已經損失不少人馬。將軍們抱怨陸遜，陸遜說： 這是我試探一下他們的虛實。現在我已經有了破蜀營的辦法了。 當天晚上，陸遜命令將士每人各帶一束茅草和火種，預先埋伏在南岸的密林里，只等三更時候，就直奔江邊，火燒連營。到了三更，東吳四員大將率領幾萬兵士，沖近蜀營，用茅草點起火把，在蜀營的木柵欄邊放起火來。那天晚上，風刮得很大，蜀軍的營寨都是連在一起的，點著了一個營，附近的營也就一起延燒起來。一下子就攻破了劉備的四十多個大營。等到劉備發現火起，已經無法抵抗。在蜀兵將士的保護下，劉備總算沖出了火網，逃上了馬鞍山。陸遜命令各路吳軍，圍住馬鞍山發起猛攻，留在馬鞍山上的上萬名蜀軍一下子全部潰散了，死傷的不計其數。一直戰斗到夜里，劉備才帶著殘兵敗將，突圍逃走。吳軍發現了，緊緊在后面追趕。還虧得沿途的驛站，把丟下的輜重、盔甲堵塞在山口要道上，阻擋住了東吳的追兵，劉備才逃到了白帝城（在今四川奉節縣白帝山上）。這一場大戰，蜀軍幾乎全軍覆沒，船只、器械和軍用物資，全部被吳軍繳獲。歷史上把這場戰爭稱作 猇亭之戰 ，也叫 彝陵之戰 。劉備失敗之后，又悔又恨，說： 我竟被陸遜打敗，這豈不是天意嗎？ 過了一年，他在永安（今四川奉節）病倒了。