按照穆宗的臨終囑托三輔臣即高拱、張居正、高儀三人來輔佐萬歷小皇帝，高拱是外廷的顧命大臣中排名最前的；在宮中，小皇帝自然還得依靠馮保。但是，馮保與高拱的關(guān)系非常惡劣。

此前，司禮監(jiān)幾次掌印太監(jiān)職位空缺，高拱先后推薦了陳洪、孟沖，就是不愿讓馮保做掌印太監(jiān)。馮保此人知書達(dá)禮，又喜愛琴棋書畫，很有涵養(yǎng)，所以很受穆宗的喜愛。馮保利用皇權(quán)更迭之間的權(quán)力真空，輕松地通過一道遺詔，就驅(qū)走了孟沖，自己做了掌印太監(jiān)。

但是，就高拱來說，對(duì)馮保自然是必欲除之而后快。在高拱的授意下，工科都給事中程文、吏科都給事中雒遵、禮科都給事中陸樹德都開始彈劾馮保。由此，一場(chǎng)政治斗爭(zhēng)勢(shì)必不免。斗爭(zhēng)中，沖突雙方是馮保和高拱，而張居正表面上是幫助高拱的。但是，實(shí)際上，張居正與馮保關(guān)系非常密切，早就預(yù)謀趕走高拱了。

年（隆慶六年）六月十六日，馮保就利用高拱曾經(jīng)說過的“十歲太子如何治天下”一語把自視甚高、性格粗直的高拱趕離京城。高拱一走，高儀也驚得嘔血三日而亡。三位內(nèi)閣顧命大臣中只剩下張居正一人，擔(dān)當(dāng)輔弼小皇帝的重任。從此以后，萬歷朝的前年，小皇帝的生活基本上是受三個(gè)人的規(guī)范：一個(gè)是自己的母親慈圣李太后，一個(gè)是司禮監(jiān)掌印太監(jiān)馮保，一個(gè)是內(nèi)閣大學(xué)士張居正。

馮保在宮中，被皇帝稱作“伴伴”、“大伴”。萬歷小皇帝對(duì)于馮保非常畏懼。每次萬歷小皇帝與小太監(jiān)玩的時(shí)候，看到馮保來了，就正襟危坐，說：“大伴來了。”馮保的職責(zé)不但是對(duì)皇帝實(shí)行 一般的教育，有時(shí)還要代皇帝朱批。因此，他與張居正之間的聯(lián)系要緊密一些。實(shí)際上，正因?yàn)閮?nèi)有馮保，外有張居正，萬歷初年的新政才能順利地推行。

張居正對(duì)于小皇帝是無比忠心，對(duì)于小皇帝的輔導(dǎo)和關(guān)懷，也是無微不至的。他為皇帝安排了詳盡的視朝和講讀的日程表。大至朝廷用人之道，小至宮中的一些小節(jié)，張居正都要細(xì)細(xì)地與皇帝說。

有一次，小皇帝想搞一次元宵燈火，張居正就說：“將燈掛一些在殿上，就可以盡興了。不需要再搞什么燈棚。接下來的幾年還要有許多大事，例如皇上的大婚、潞王的出閣，每件事都要花很多錢，天下民力有限，還是節(jié)省一點(diǎn)好。”小皇帝倒也知趣，說：“朕極知民窮，按先生的話辦吧。”小皇帝對(duì)于張居正，也是非常的尊敬，從來不稱名道姓，而是稱“先生”，所下的詔令，凡提及張居正時(shí)，都寫“元輔”。

年（萬歷二年）五月八日，皇帝在講讀完畢之后，聽說張居正腹痛，就親手調(diào)制了一碗辣面，并要次輔呂調(diào)陽陪著張居正一塊吃，其意圖是要以辣熱攻治腹痛。小皇帝對(duì)于張居正也充滿人情味。他聽說張居正的父母都還健在，非常高興，賜給兩位老人很多的東西。

萬歷朝的前年，在小皇帝的支持下，張居正在政治上、經(jīng)濟(jì)上進(jìn)行大刀闊斧的改革，政府面貌煥然一新，對(duì)于改善明王朝的經(jīng)濟(jì)狀況，有非常大的成效。年間，除了國家財(cái)富的激增之外，小皇帝也成長(zhǎng)為近歲的青年。

張居正由于操勞國事，過度疲勞，和個(gè)人生活的奢侈靡爛，縱欲過度，于年（萬歷九年）七月患病。據(jù)說張居正在冬天的時(shí)候，頭上不敢戴貂皮帽，就是因?yàn)闊釟馍蠜_于頭，因此當(dāng)時(shí)一些學(xué)者像王世貞、沈德符，都推斷張居正喜歡服用春藥，以致熱氣向下或向上發(fā)散。但是從萬歷九年到萬歷十年間，張居正一直沒有請(qǐng)假，堅(jiān)持辦公。年二月，張居正舊病復(fù)發(fā)，雖然屢經(jīng)名醫(yī)醫(yī)治，但是張居正自己也知道，自己“精力已竭”，“不過行尸走肉耳”！

年（萬歷十年）六月二十日，一代名臣張居正終于病逝。神宗為之輟朝一天，給予張居正崇高的待遇：謚文忠，贈(zèng)上柱國銜，蔭一子為尚寶司丞，賞喪銀兩。

張居正死后，萬歷皇帝開始親政。然而，兩年之后的年（萬歷十二年）八月，神宗在都察院參劾張居正的奏疏中批示道：“張居正誣蔑親藩，侵奪王墳府第，箝制言官，蔽塞朕聰。……專權(quán)亂政，罔上負(fù)恩，謀國不忠。本當(dāng)斷棺戮尸，念效勞有年，姑免盡法追論。”這時(shí)候的張居正一家，已經(jīng)被抄家。張府人口，一些老弱婦孺因?yàn)閬聿患巴顺霰环忾]于張府，餓死十余口；張居正的長(zhǎng)子張敬修留下了一份“丘侍郎（橓）、任巡按，活閻王！你也有父母妻子之念……何忍陷人如此酷烈”的遺書，自縊身亡；張居正歲的老母還是在首輔大學(xué)士申時(shí)行的請(qǐng)求下才留有一所空宅和頃田地。

張居正恐怕生前絕對(duì)不能想到，他死后竟然會(huì)遭到一手扶持的神宗如此無情的懲處！神宗這種一百八十度的態(tài)度轉(zhuǎn)變，顯然是他長(zhǎng)久地處于張居正的約束之下的心理變態(tài)后的大發(fā)泄。

而張居正的政治悲劇，原因有很多方面：

首先，張居正過度自信，沒有給皇帝足夠的自信，威權(quán)震主，最后才引來了皇帝的報(bào)復(fù)。

其次，張居正執(zhí)政的時(shí)期過于專權(quán)，得罪的官員太多。被張敬修罵作活閻王的丘橓即其一。丘橓，諸城人，性格剛直，好爭(zhēng)論。隆慶年間罷官在家。神宗初年，很多言官向朝廷推薦丘橓。但張居正很厭惡他，沒讓他重新出來做官。神宗深知這層關(guān)系，等張居正死后，特派丘橓跟太監(jiān)張誠去抄張家。丘橓用法酷烈，不免有公報(bào)私仇的嫌疑。

張居正奪情一事，也開罪了許多正直的士大夫。禁講學(xué)一事，又開罪了許多知識(shí)分子。

最后，張居正對(duì)于慈圣皇太后的父親李偉等人，沒有給予充分的方便，以致神宗清算張居正時(shí)，慈圣皇太后并沒有為張居正說話。如此看來，張居正是一個(gè)極自信的人，所以不能虛己待人，而是過于刻毒專制。所以，招來報(bào)復(fù)，某種層面上來說是咎由自取。但是，對(duì)于神宗來說，清算張居正是自己開始親政的基礎(chǔ)，推倒張居正，也就樹立了皇帝自己的權(quán)威。